Nyeri Polineuropati Diabetika Perifer dan Strategi Terapi

Nyeri Polineuropati Diabetika Perifer dan Strategi Terapi

Sumber: Medicinus November 2019  vol. 32 issue 3

Jan S. Purba 

Departemen Neurologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia/RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta

Abstract 

Diabetic Peripheral Neuropathy (DPN) is characterized by diffuse  damage to the peripheral nerve fibres. The commonest cause of  peripheral neuropathy is diabetes, and hyperglycemia is thought to  induce neurotoxicity through four pathways: metabolic, vascular,  autoimmune, and neurotrophic growth factor deficiency pathway.  

Painful Diabetic Neuropathy (PDN) in diabetes is a debilitating  affliction that affected 26% of diabetic patients with substantial  impact on their quality of life. Moreover, the molecular and  electrophysiological mechanism underlying neuropathic pain  in diabetes are not well understood. Opiates are not particularly  effective in treating PDN and the chronic administration of  this opiates may cause other problems. Other drugs such as  gabapentinoids and antidepressants, show limited result in some  patients with significant side effects and lack of effectiveness.  Pregabalin, an alpha2-delta ligand with analgesic, anxiolytic, and  anticonvulsant activity, has been better evaluated for treatment of  diabetic neuropathic pain.

Abstrak 

Neuropati diabetik perifer ditandai oleh kerusakan yang luas pada jaringan serabut saraf perifer. Penyebab paling umum dari kasus  neuropati perifer adalah diabetes, di mana hiperglikemia diduga menginduksi neurotoksisitas melalui empat jalur, yaitu jalur metabolik, pembuluh darah, autoimun, serta jalur defisiensi faktor pertumbuhan neurotropik. 

Nyeri polineuropati diabetika (NPD) ditemukan pada sekitar 26%  pasien diabetes dengan dampak substansial yang berpengaruh  terhadap kualitas hidup penderita. Sampai saat ini mekanisme  molekuler dan elektrofisiologis yang mendasari NDP belum  dipahami dengan baik. Pemberian jenis opiates sebagai terapi  NPD tidak terlalu efektif karena sifat kronis dari kondisi ini yang nantinya akan menimbulkan masalah baru. Obat-obat lain seperti gabapentinoid dan antidepressant memberikan hasil terapeutik  yang terbatas pada beberapa pasien, tetapi juga memberikan efek samping yang signifikan serta efikasi yang kurang juga ditemukan pada beberapa pasien. Pregabalin, yang merupakan ligan alpha2-delta dengan aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah banyak dievaluasi dan terbukti menunjukkan efikasi yang  baik untuk pengobatan nyeri polineuropati diabetika.

LATAR BELAKANG 

Definisi nyeri polineuropati diabetika (NPD) diadaptasi dari definisi  yang diusulkan oleh International Association for the Study of  Pain (IASP, 1994)1  yaitu nyeri yang timbul sebagai konsekuensi  langsung dari kelainan pada jaringan saraf sistem somatosensori  perifer pada penderita diabetes dengan sebagian besar mengenai  kaki dan tungkai.2  Diagnosis NPD secara klinis tergantung pada  deskripsi nyeri yang disampaikan oleh pasien. Gejala yang sering  disebut oleh penderita antara lain nyeri di bagian distal, bersifat  simetris, dan sering dikaitkan dengan eksaserbasi nokturnal.  Nyeri sering digambarkan sebagai tusukan, nyeri dalam, tajam,  seperti sengatan listrik, dan terbakar.3  Pada pemeriksaan sering  ditemukan hiperalgesia dan alodinia.4

Nyeri neuropati perifer sebagai komplikasi diabetes adalah  nyeri yang paling sering ditemukan dan membutuhkan terapi  yang tidak mudah.1,5 Nyeri ini melibatkan saraf sensorik somatik  dan saraf motorik, serta saraf otonom. Keterlibatan neuropati  otonom kardiovaskular dapat mempersingkat umur pasien dan  meningkatkan risiko mortalitas.6  Mati rasa di bagian tungkai  bawah adalah risiko tinggi untuk amputasi tungkai, yang  kasusnya terjadi pada 1-2% penderita diabetes.7  Prevalensi  NPD pada populasi penderita diabetes diperkirakan bervariasi antara 3-25%.9  Prevalensi neuropati diabetik meningkat antara  7% dalam 1 tahun pertama diagnosis hingga 50% para penderita  diabetes lebih dari 25 tahun.3  Pasien dengan gangguan neuropatik subklinis diperkirakan memiliki prevalensi lebih dari 90%.10

NEUROPATOLOGI 

Sekitar 30–90% dari pasien diabetes mengalami neuropati  perifer. Neuropati yang berkembang pada pasien dengan diabetes  diketahui sangat heterogen baik dari segi gejala, pola keterlibatan  neurologis, kovariat risiko, maupun perubahan patologis.14 Neuropati perifer ini ditandai dengan kerusakan serabut saraf  perifer secara luas. Hal ini disebabkan oleh kadar gula darah yang  tinggi dan berlangsung dalam waktu lama sehingga mengganggu  fungsi pembuluh darah kapiler yang memasok kebutuhan penting  sel-sel saraf seperti oksigen dan nutrisi. Hiperglikemia diduga  menginduksi neurotoksisitas melalui jalur metabolik, vaskular,  imunologis-autoimun, serta jalur defisiensi faktor pertumbuhan  neurotropik. Selain itu, kerusakan mikrovaskular, penebalan  membran basal kapiler bersama dengan hiperplasia sel endotel  menyebabkan iskemia neuron dan infark.15 Di samping kadar  gula darah yang tinggi, terdapat beberapa bukti bahwa disfungsi  mitokondria juga berperan dalam patofisiologi nyeri neuropati  perifer.16,17 Dalam keadaan normal, mitokondria bertanggung  jawab untuk produksi ATP dalam neuron.18 Mitokondria  menghasilkan ATP dengan oksidasi piruvat melalui kompleks  rantai pernapasan fosforilasi oksidatif. Dalam kondisi disfungsi  mitokondria, kurangnya ATP dapat menyebabkan kegagalan  pada Na+ /K+ -ATPase, dan pada neuron sensorik primer hal ini  dapat berkontribusi pada karakteristik aktivitas ektopik dari  nyeri neuropatik.19 Mutasi pada mitokondria seringkali juga  mengakibatkan nyeri neuropati perifer seperti yang ditemukan  pada pasien dengan penyakit Charcot-Marie-Tooth.20 Penjelasan  ini membuktikan bahwa mitokondria berperan pada patogenesis  dari nyeri neuropatik.

DIAGNOSIS 

Kondisi nyeri polineuropati diabetika (NPD) biasanya dapat dilihat  dengan pemeriksaan neurologis yang dikaitkan dengan gejala  klinis neuropati perifer, meskipun kadang-kadang pada nyeri  neuropati diabetik perifer akut, gejala dapat terjadi tiba-tiba.  Sejumlah skala penilaian numerik sederhana dapat digunakan  untuk menilai frekuensi dan tingkat keparahan gejala nyeri yang  menyakitkan.21 Tingkat keparahan nyeri dapat dinilai dengan  Visual Analog Scale (VAS), di mana skala 0=tidak ada rasa  sakit dan 10=kemungkinan sakit terburuk. Sejumlah skala dan  kuesioner yang divalidasi termasuk kuesioner nyeri McGill dapat  digunakan.21

Gejala paling umum pada neuropati dapat dilihat melalui  pemeriksaan sensorik motor kronis distal simetris polineuropati  dan neuropati otonom. Neuropati sensorik somatik diketahui  dapat menyebabkan nyeri neuropatik, kehilangan sensasi,  dan berkontribusi terhadap kejadian ulserasi kaki diabetik.  Manifestasi neuropati viseral sering tidak terduga, akan tetapi  gejala gastrointestinal (GI) seperti gastroparesis, kepenuhan  postprandial, mual, muntah, kembung, diare, serta sembelit adalah beberapa presentasi klinis diabetes yang paling umum. Gejala  yang semakin berat dapat menurunkan kualitas hidup pasien.5

TERAPI

Penggunaan obat golongan opiates tidak efektif untuk  penanganan nyeri polineuropati diabetika karena sifat kronis dari  penyakit ini.22 Untuk nyeri neuropatik pemberian anticonvulsant  seperti gabapentin, pregabalin, topiramate, oxcarbazepine dapat dilakukan.23,24 Obat-obat ini memberikan efek terbatas  pada beberapa pasien tetapi perlu diperhatikan kemungkinan  adanya efek samping yang signifikan dan kurangnya efikasi pada  beberapa pasien.25,26 Pregabalin, suatu ligan alpha2-delta dengan  aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah banyak  dievaluasi untuk pengobatan nyeri neuropati. Para peneliti menilai  efektivitas dan tolerabilitas pregabalin (75, 300, 600 mg/hari) vs  plasebo pada pasien dengan nyeri neuropati perifer diabetika.27

Efek terapeutik dari obat analgesik bukan hanya diukur terhadap  nyeri nosiseptif di perifer namun juga terhadap nyeri kronis pada  susunan saraf pusat dengan penggunaan opioid, anticonvulsant, serta antidepressant. 28,29 Golongan opioid mempunyai efek yang  belum diketahui dengan jelas subtipe mana yang menghasilkan  efek terapeutik karena golongan ini mempunyai multiple subtipe  dari reseptor opioid seperti μ1, μ2 and μ3.

KESIMPULAN 

Polineuropati diabetika perifer adalah gangguan berupa kerusakan luas yang terjadi pada sistem saraf tepi. Kejadian paling umum di antara kasus neuropati adalah polineuropati sensorik motorik  kronis distal simetris dan neuropati otonom. Neuropati sensorik somatik diketahui menyebabkan nyeri neuropatik, mati rasa, dan berkontribusi terhadap kejadian ulserasi kaki diabetik. Manifestasi neuropati viseral sering lebih tidak terduga, namun gejala gastrointestinal (GI) seperti gastroparesis, kepenuhan postprandial, mual, muntah, kembung, diare, dan sembelit adalah beberapa keluhan klinis diabetes yang umum dijumpai.  Gejala neuropati dapat berkembang semakin berat dan dapat menurunkan kualitas hidup.

Dari gejala yang disebutkan di atas masih dibutuhkan sejumlah  penelitian untuk memahami patofisiologi hiperglikemia yang dapat mengubah fungsi jaringan saraf. Dengan demikian dapat dilakukan tindakan melalui pendekatan terapi untuk mengurangi reaksi inflamasi, stres oksidatif, dan disfungsi mitokondria sebagai bagian dari perawatan etiologi polineuropati diabetika.  Sejumlah skala penilaian numerik sederhana dapat digunakan untuk menilai frekuensi dan tingkat keluhan nyeri.

Obat golongan opiates tidak selalu efektif untuk nyeri kronis. Obat-obat anticonvulsant seperti gabapentin, pregabalin, topiramate, oxcarbazepine, dan antidepressant dapat diberikan. Obat-obat ini juga berefek terbatas pada beberapa pasien tetapi perlu diperhatikan kemungkinan timbulnya efek samping. Pregabalin, suatu ligan alpha2-delta dengan aktivitas analgesik, ansiolitik, dan anticonvulsant, telah dievaluasi untuk pengobatan nyeri neuropati  yang lebih baik.

DAFTAR PUSTAKA

1. Merksey H, Bogduk N (eds). 1994. “Classification of chronic  pain: description of chronic pain syndromes and definition of  pain terms” in International Association for the Study of Pain  (IASP) 2nd edition. Seattle. 
2. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. 2008. “Neuropathic  pain: redefinition and a grading system for clinical and research  purposes” in Neurology, 70 (1630–35). 
3. Apfel SC, Asbury AK, Bril V, et al. 2001. “Ad Hoc Panel on  Endpoints for Diabetic Neuropathy Trials”, “Positive neuropathic  sensory symptoms as endpoints in diabetic neuropathy trials”  in J Neurol Sci (189:3–5). 
4. Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, et al. 2004. “Diabetic somatic  neuropathies” in JM Diabetes Care (27:1458–86). 
5. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. 2005. “Diabetic  neuropathies: a statement by the American Diabetes  Association” in Diabetes Care (28:956–62). 
6. Clarke BF, Ewing DJ, Campbell IW. 1980. “Clinical features of  diabetic autonomic neuropathy” in Horm Metab Res Suppl. (9:50-60). 
7. Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. 1976. “Mortality in diabetic  autonomic neuropathy” in Lancet (1:601–03). 
8. Vinik AI, Mithcell BD and Leichter SB. 1994. “Epidemiology of  the complications of diabetes,” in Diabetes: Clinical Science  in Practice, R. D. G. Leslie and D. C. Robbins Eds (221–87).  Cambridge: University Press. 
9. Ziegler D, Papanas N, Vinik AI, and Shaw JE. 2014. “Epidemiology  of polyneuropathy in diabetes and prediabetes” in Handbookof  Clinical Neurology vol. 126 (3–22). 
10. Chong MS and Hester J. 2007. “Diabetic painful neuropathy:  current and future treatment options” in Drugs (67:569–85). 
11. Dyck PJ, Kratz KM, Karnes JL et al. 1993. “The prevalence  by staged severity of various types of diabetic neuropathy,  retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the  Rochester Diabetic Neuropathy Study” in Neurology (43:817– 24). 
12. Jambart S, Ammache Z, Haddad F, et al. 2011. “Prevalence of  painful diabetic peripheral neuropathy among patients with  diabetes mellitus in the Middle East region” in Journal of  International Medical Research (39:366–77). 
13. Abbott CA, Malik RA, van Ross ER, Kulkarni J, and Boulton  AJ. 2011. “Prevalence and characteristics of painful diabetic  neuropathy in a large community-based diabetic population in  the UK” in Diabetes Care (34;2220–24). 
14. Llewelyn JG,Tomlinson DR, Thomas PK. 2005. “Diabetic  Neuropathies. In Peripheral Neuropathy” in Elsevier 4th ed (1951–92), Dyck PJ, Thomas PK. Philadelphia. 
15. Dyck PJ, Overland CJ, Low PA, et al. 2010. “Signs and symptoms versus nerve conduction studies to diagnose diabetic  sensorimotor polyneuropathy” CI vs NDPhys trial in Muscle  Nerve (42:157–64).
16. Bennett GJ, Doyle T, Salvemini D. 2014. “Mitotoxicity in distal  symmetrical sensory peripheral neuropathies” in Nat Rev  Neurol. (10:326–36). 
17. Flatters SJ. 2015. “The contribution of mitochondria to sensory  processing and pain” in Prog Mol Biol Transl Sci. (131:119–46). 
18. Erecinska M, Silver IA. 1994. “Ions and energy in mammalian  brain” in Prog Neurobiol. (43:37–71). 
19. Lim TK, Shi XQ, Johnson JM, et al. 2015. “Peripheral nerve  injury induces persistent vascular dysfunction and endoneurial  hypoxia, contributing to the genesis of neuropathic pain” in J  Neurosci. (35:3346–59). 
20. Carter GT, Jensen MP, Galer BS. 1998. “Neuropathic pain in  Charcot-Marie-Tooth disease” in Arch Phys Med Rehabil.  (79:1560-4). 
21. Cruccu G, Anand P, Attal N, et al. 2004. “EFNS guidelines on  neuropathic pain assessment” in Eur J Neurol. March (11:153– 62). 
22. Spallone V, Lacerenza M, Rossi A, Sicuteri R, Marchettini P. 2012.  “Painful diabetic polyneuropathy: approach to diagnosis and  management” in Clin J Pain (28:726–43).
23. Siddall PJ, Cousins MJ, Otte A, et al. 2006. “Pregabalin in central  neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebocontrolled trial” in Neurology Nov 28 [67(10):1792-800]. 
24. Gallagher RM. 2006. “Management of neuropathic pain:  translating mechanistic advances and evidence-based research  into clinical practice” in Clin J Pain [22(1 Suppl):S2-8]. 
25. Bril V, England J, Franklin GM, et al. 2011. “Evidence-based  guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy”: report of  the American Academy of Neurology, the American Association  of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and The  American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation.  Neurology (76:1758–65).  
26. Quilici S, Chancellor J, Lothgren M, et al. 2009. “Meta-analysis  of duloxetine vs. pregabalin and gabapentin in the treatment of  diabetic peripheral neuropathic pain” in BMC Neurol. (9:6). 
27. Spallone V. 2012. “Management of painful diabetic neuropathy:  guideline guidance or jungle?” in Curr Diab Rep. (12:403-13). 
28. Fields HL, Basbaum AI. 1994. “Central nervous system  mechanisms of pain modulation” in Textbook of Pain Edited  by: Wall PD, Melzack R. Edinburgh (243-57). London: Churchill  Livingstone. 
29. Goucke CR. 2003. “The management of persistent pain” in MJAV  (78:444-7).