Pengembangan Sediaan Farmasi Untuk Anak

Pengembangan Sediaan Farmasi Untuk Anak

Sumber: Medicinus November 2019  vol. 32 issue 3

Alasen Sembiring Milala

Laboratorium Farmasetika, Fakultas Farmasi Universitas Surabaya

Abstrak

Salah satu tantangan yang dihadapi oleh formulator bentuk sediaan farmasi yang diperuntukkan untuk anak-anak adalah menutupi  rasa bahan aktif obat yang sebagian besar tidak enak. Tantangan ini dijawab oleh industri farmasi dengan mengembangkan formula  sediaan yang ramah anak. Data penelitian terkini menunjukkan keunggulan bentuk sediaan padat dibandingkan dengan sediaan cair  yang selama ini mendominasi produk untuk bayi dan balita. Beberapa perusahaan beralih dari formulasi cair ke produk berupa tablet  mini, film tipis, serta tablet kunyah. Riset membuktikan bahwa anak-anak menunjukkan penerimaan yang lebih baik terhadap tablet  mini daripada sediaan sirup. Tablet mini menawarkan keunggulan berupa produksi yang relatif mudah, tablet tidak memerlukan pelarut  untuk produksinya, dapat disalut, dan juga membutuhkan lebih sedikit bahan penyalut. Pemberian obat film tipis menawarkan potensi  pengurangan kesalahan dosis. Formulasi tablet kunyah merupakan sediaan yang menyenangkan bagi anak-anak di mana proses  mengunyah di dalam mulut akan secara mekanis membantu proses disintegrasi bahan aktif obat. Penelitian tablet cokelat menunjukkan  bahwa formulasi pediatri ini meningkatkan toleransi pasien dengan tetap mampu mempertahankan efektivitas obat.

Abstract 

The main challenges in the development of solid oral dosage form for pediatric patients are palatability, such as covering the unpleasant  taste of many active pharmaceutical ingredients. Therefore, this challenge is overcome by the pharmaceutical industry by developing  child-friendly formula. The latest research data shows the advantages of solid dosage forms compared to liquid preparations which  have so far dominated products for infants and toddlers. Some companies switched from liquid formulations to products such as mini  tablets, thin films, and chewable tablets. Research data showed better acceptance of mini tablets than syrup preparations in children  population. Mini tablet offers some advantages such as relatively easy to produce, tablets do not require solvents for their production,  coating possibility, and require less coating material. The administration of thin film drugs offers the potential for reducing dose errors.  Chewable tablet formulations are interesting preparations which can be chewed mechanically in the mouth to help the disintegration of  the active ingredient. Chocolate tablet research showed that this pediatric formulation has increased patient tolerance and was able to  maintain drug effectiveness.

I. PENDAHULUAN

a. Karakteristik Anak 

Dalam sumpah apoteker dinyatakan bahwa seorang apoteker akan menerapkan pengetahuan, pengalaman, dan keterampilannya dengan  kemampuan terbaiknya untuk memastikan hasil yang optimal untuk pasien. Oleh karena itu, sudah selayaknya apoteker mendesain  kebutuhan obat bagi berbagai kelompok pasien. Kebutuhan akan sediaan farmasi yang diperuntukkan untuk anak-anak dapat dikatakan  mendesak karena sangat penting untuk menyesuaikan dengan perkembangan perubahan fisiologis yang terjadi selama masa kanak-kanak. Selama ini penyesuaian dosis anak umumnya didasarkan pada pencapaian profil farmakokinetik atau farmakodinamik orang  dewasa. Pengalaman menunjukkan bahwa anak-anak sangat peka dengan rasa obat, khususnya rasa obat yang tidak enak (pahit, asam,  dan sebagainya). Apabila kita mengamati sediaan farmasi yang beredar di apotek, hanya sebagian kecil produk yang dipasarkan dengan  uji klinis pada anak-anak. Hal ini disebabkan tidak mudah untuk melakukannya, karena kendala etik pengujian klinis dengan subjek uji  anak-anak. Oleh karena itu, terdapat banyak tantangan dalam pengembangan obat-obatan untuk populasi anak.1

Pedoman penelitian klinis produk obat membagi populasi anak berdasarkan kelompok usia. Kelompok yang pertama adalah bayi lahir  prematur dan bayi baru lahir (0-27 hari), bayi dan balita (1-23 bulan), anak-anak (2-11 tahun) dan remaja (12-16 atau 18 tahun). Rentang  usia ini mencerminkan perubahan biologis sejak kelahiran hingga mencapai usia dewasa. Kelompok usia 2-11 tahun dapat dibagi lagi  berdasarkan kemampuan anak untuk menerima dan menggunakan berbagai bentuk sediaan farmasi, misalnya anak prasekolah (2-5  tahun) dan anak usia sekolah (6-11 tahun).  

Dalam formulasi sediaan farmasi, beberapa eksipien yang umum digunakan untuk orang dewasa mungkin saja tidak cocok untuk  digunakan pada anak-anak, terutama bagi bayi.2 Obat-obatan yang diberikan secara oral seperti bentuk sediaan cair, bentuk tablet,  kapsul, serta tablet kunyah belum tentu dapat digunakan pada semua rentang usia anak. Rute pemberian oral adalah rute yang umumnya  dipilih dengan alasan kenyamanan penggunaan dan stabilitas obat. Namun sekitar 90% dokter anak di Amerika Serikat melaporkan  bahwa rasa sediaan farmasi yang tidak enak (masalah palatabilitas) merupakan hambatan terbesar dalam pemberian obat pada anak.

b. Formulasi Sediaan untuk Anak 

Menurut European Medicines Agency (EMA), terdapat perbedaan bentuk sediaan farmasi yang dapat diterima oleh anak-anak. Untuk  anak di bawah 2 tahun, bentuk sediaan cair dapat diterima secara luas. Dalam beberapa kasus khusus, formulasi jenis tablet film masih  dapat diterima. Pada usia antara 2-6 tahun, kemampuan anak untuk menelan tablet atau kapsul kecil sangat bervariasi. Sebagian besar  anak berusia 12 tahun ke atas dapat menelan tablet atau kapsul, namun akan bervariasi antara satu pasien dengan pasien lainnya.  Pedoman EMA tahun 2011 memberikan panduan tentang ukuran tablet untuk berbagai kelompok usia anak. Untuk anak yang berusia  kurang dari 6 tahun tidak boleh diberikan tablet yang berdiameter lebih besar dari 5 mm, untuk anak di atas 6 tahun tablet kecil hingga  sedang relatif dapat diterima dengan baik, namun perlu diperhatikan adanya persentase yang cukup signifikan dari populasi tersebut  yang masih mengalami kesulitan menelan tablet atau kapsul. 

Bentuk sediaan cair sering dianggap yang paling fleksibel. Namun formula cair memiliki beberapa keterbatasan, seperti memerlukan  kemasan botol yang relatif besar, serta membutuhkan alat pengukur yang akurat. Konsentrasi obat dalam sediaan juga harus  dipertimbangkan karena jika volume obat yang diberikan terlalu kecil maka kemungkinan dosis menjadi tidak akurat akan meningkat  dan sebaliknya jika terlalu besar maka kepatuhan penggunaan akan menjadi masalah. Selain itu sediaan cair juga membutuhkan bahan  pengawet.

c. Palatabilitas Sediaan Obat 

Berbicara tentang rasa, maka sensasi rasa pada manusia sangat bervariasi dan bersifat subjektif. Anak-anak umumnya lebih peka  terhadap rasa yang tidak enak seperti rasa pahit daripada orang dewasa. Oleh karena rasa obat sangat penting dalam penerimaan obat  pada anak-anak, maka produk dengan rasa yang tidak menyenangkan harus dihindari. Produk obat yang diberikan melalui rute oral  seharusnya tidak menghasilkan rasa yang tidak menyenangkan. Namun sebaliknya, rasa yang menyenangkan juga dapat meningkatkan  risiko penggunaan yang berlebihan pada anak-anak. Oleh karena itu, rasa netral dianggap sebagai sensasi rasa yang paling tepat untuk  formulasi sediaan obat pediatri.

Tidak dapat dipungkiri bahwa salah satu tantangan bagi apoteker yang bertugas sebagai formulator sediaan farmasi untuk anak-anak  adalah untuk menutup rasa obat yang tidak enak. Banyak bentuk sediaan oral padat memiliki masalah rasa yang sangat pahit yang  berasal dari bahan aktifnya. Ketika bentuk sediaan oral padat dikembangkan, fleksibilitas dosis tergantung pada kekuatan sediaan yang  tersedia. Banyak metode yang dapat digunakan untuk menutupi rasa, salah satunya adalah dengan menggunakan eksipien seperti  flavours, pemanis, atau asam amino, contohnya ibuprofen ditambah dengan sirup yang mengandung sodium citrate, sodium saccharin dan gula3 . Bisa juga dengan mencampurkan bahan yang bersifat lipofilik seperti magnesium aluminium silicate dan lesitin dari kedelai  untuk menutupi rasa talampicillin yang tidak enak, atau asam stearat untuk menutupi rasa acetaminophen. Cara lain adalah dengan  disalut menggunakan bahan yang bersifat hidrofilik seperti kombinasi suspending agent untuk menutupi rasa ibuprofen.

Alternatif cara lain dapat dilakukan dengan membentuk kompleks inklusi, yaitu dengan memasukkan bahan aktif di sela-sela bahan  pembentuk kompleks yang dapat menutupi rasanya dengan mengurangi jumlah yang terlarut, cara ini sesuai untuk obat dengan kekuatan  dosis rendah. Sebagai contoh adalah kompleks inklusi antar ibuprofen dengan hydroxypropyl-ß-cyclodextrin dengan perbandingan 1:11  hingga 1:15. Zat aktif lain dengan rasa pahit seperti diphenhydramine HCl, dan chlorpheniramine HCl dapat ditutupi dengan menggunakan  resin penukar ion.3

d. Formulasi yang Inovatif 

Saat ini banyak industri farmasi mengembangkan formula sediaan oral padat yang “ramah anak”. Bentuk sediaan berukuran kecil  seperti tablet mini lebih disukai sebagai pembawa sediaan padat yang dapat diberikan sendiri atau didispersikan dalam makanan.  Setiap pendekatan pengembangan harus mempertimbangkan berbagai hal, misalnya kebutuhan pasar untuk formulasi pediatri, serta  mengembangkan lebih dari satu formulasi. Banyak tantangan yang dihadapi, misalnya seputar penggunaan eksipien dan persyaratan  penutup rasa, serta pertimbangan bioekuivalensi yang sesuai dengan tujuan. Sebagian besar formulasi pediatri saat ini berupa larutan  atau suspensi oral. Formulasi ini memiliki beberapa keunggulan, namun juga memiliki keterbatasan. Masalah palatabilitas, seperti rasa  yang buruk dan kemampuan menutupinya yang masih kurang masih sering dihadapi. Selain itu formula sediaan cair ini membutuhkan  bahan pengawet.

Oleh karena itu, akhir-akhir ini terdapat kecenderungan untuk beralih dari sediaan oral cair ke bentuk sediaan oral padat yang lebih  fleksibel. Organisasi kesehatan dunia (WHO) menyatakan penggunaan bentuk sediaan padat lebih disukai daripada bentuk cair karena  keunggulannya dalam hal kekompakan, penutupan rasa, serta stabilitas. Namun tingkat penerimaannya masih perlu dibuktikan, terutama  pada anak-anak. Terkait penggunaan eksipien, dalam pengembangan formulasi obat untuk pediatri dianjurkan untuk menggunakan  eksipien secara terbatas, karena eksipien tidak bisa dianggap aman untuk semua kelompok umur anak.

e. Formulasi Sediaan yang Ramah Anak 

Pengalaman menunjukkan bahwa bentuk sediaan yang ramah anak jauh tertinggal dibandingkan untuk orang dewasa. Merupakan suatu  tantangan untuk menemukan satu formula yang sesuai untuk semua kelompok umur. Formulator dapat mempertimbangkan berbagai  perbedaan dalam profil farmakokinetik. Begitu pula eksipien yang digunakan dalam formulasi pediatri harus sesuai dengan kelompok  usia. Formulasi yang dikenal baik akan menghasilkan kepatuhan yang lebih baik.4

Kemajuan terpenting dalam pengembangan formulasi obat pediatri dipublikasikan oleh Thabet5  yang menunjukkan perubahan fenomena  dari bentuk sediaan cair ke bentuk sediaan padat. Hal ini secara langsung mengatasi permasalahan formulasi cair yang mengandung  eksipien pengawet, antioksidan, atau zat penahan rasa yang kerap menimbulkan kekhawatiran. Lebih lanjut lagi, beberapa studi klinis  terbaru tentang kemampuan menelan, penerimaan, dan preferensi menunjukkan keunggulan tablet berukuran kecil, yang disebut tablet  mini, untuk formulasi sediaan obat pediatri.4 

Pada tahun 2008, WHO mengakui keunggulan bentuk sediaan padat dibandingkan dengan formulasi cair dan mulai merekomendasikan  penggunaan formulasi padat juga untuk bayi dan balita karena memiliki stabilitas yang lebih tinggi.4,5,6Akan tetapi 3 tahun kemudian Guidelines on Pharmaceutical Developmentof Medicines for Paediatric Use mengingatkan bahwa tablet dengan ukuran 3 mm tidak  boleh diberikan kepada anak di bawah usia 2 tahun dan tablet dengan diameter 5 mm tidak boleh diberikan kepada anak di bawah usia  6 tahun.7,8 Oleh karena itu, pada tahun 2014 EMA mengingatkan tentang aspek-aspek penting untuk pengembangan formulasi sediaan  yang sesuai untuk anak, misalnya sudah melalui evaluasi toksisitas eksipien, penilaian rasa yang cermat, serta penerimaan terkait bentuk  sediaan.

Menurut Breitkreutz dan Boos,9  formulasi yang tepat untuk anak-anak adalah yang memenuhi beberapa kriteria, di antaranya memiliki  ketersediaan hayati yang memadai serta kemanjuran bahan aktif, keamanan toksikologis semua komponen (termasuk eksipien), memiliki  dosis obat yang tepat, dapat diterima (palatabilitas), penerimaan sosiokultural, informasi yang tepat tentang penanganan dan pemberian  obat yang aman dan juga memiliki kemasan khusus untuk anak. Dalam industri farmasi, studi yang dirancang dan dilaksanakan secara  sistematis ini menghasilkan perubahan yang luar biasa. Beberapa perusahaan beralih dari pengembangan formulasi cair seperti sirup,  tetes, atau jus menjadi pengembangan tablet mini. Tablet mini dapat diproduksi pada mesin tablet konvensional, dan jika bahan aktif  mudah dikompresi maka tidak memerlukan eksipien khusus dan hasilnya membuktikan stabilitas yang lebih tinggi dibandingkan dengan  formulasi sediaan cair. Tablet juga dapat dilarutkan atau didispersikan di rongga mulut, serta dapat disesuaikan dengan bentuk tablet  yang dikehendaki.5

Palatabilitas adalah tantangan terbesar bagi pengembangan produk obat yang ramah anak. Hambatan utamanya adalah keamanan  eksipien yang digunakan. Pengunaan pengawet ibarat memakan buah simalakama. Masalah terbesar memang penggunaan pengawet  antimikroba dalam formulasi.10 Sebaliknya, potensi infeksi fatal oleh mikroorganisme patogen tanpa adanya pengawet merupakan  bahaya yang jauh lebih besar. Oleh karena itu, perlu adanya kesadaran dan kehati-hatian yang lebih besar ketika menggunakan formula  yang mengandung pengawet pada anak-anak, khususnya pada neonatus. Perlu diperhatikan eksipien untuk meningkatkan penerimaan  rasa, pengawet, dan eksipien yang larut harus memiliki profil keamanan yang dapat diterima di kelompok pediatri.

f. Tablet Mini 

Tablet mini merupakan salah satu bentuk sediaan yang menyediakan fleksibilitas dosis dan kemudahan pemberian obat pada berbagai  kelompok usia anak. Keunggulan utamanya adalah ukurannya yang kecil dengan diameter 1-3 mm dengan kekuatan dosis 5-25 mg.  Tablet mini diproduksi dengan cara yang sama dengan tablet konvensional, yaitu dengan kompresi. Tablet mini ini menawarkan beberapa  keunggulan seperti tablet dapat diproduksi secara relatif mudah, tablet tidak memerlukan pelarut untuk produksinya, dapat disalut secara  reproduktif, juga membutuhkan lebih sedikit bahan penyalut, serta terdapat fleksibilitas selama pengembangan formulasi mereka.11 Tablet mini dapat juga dimasukkan dalam kapsul.12

Penelitian klinis yang dilakukan menunjukkan bahwa tablet dengan diameter 2 mm dapat digunakan oleh bayi berusia 4 bulan dan  tablet 4 mm dapat digunakan pada anak di atas usia 1 tahun. Klingman dkk.8  membuktikan bahwa anak di atas 6 bulan menunjukkan  penerimaan tablet mini yang lebih baik daripada sediaan sirup. Kluk dkk melaporkan bahwa sebagian besar anak yang berusia 2 dan 3  tahun bisa menerima beberapa unit tablet mini sekaligus.13 Namun beberapa peneliti mengonfirmasi bahwa tablet mini dapat digunakan  secara fleksibel untuk anak yang berumur 2 tahun ke atas. 

Gambar 1. Ukuran tablet mini (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378517317303381)

Karakteristik tablet mini adalah tablet datar atau sedikit melengkung dengan diameter berkisar antara 1-3 mm. Tablet mini dapat diisikan  ke dalam kapsul, terkadang dikompresi menjadi tablet yang lebih besar, atau juga ditempatkan dalam sachet untuk memudahkan  pemberian. Kombinasi beberapa tablet mini menghasilkan pelepasan langsung, pelepasan tertunda, maupun pelepasan terkontrol.  Selain mengatur pelepasannya, dengan menggabungkan beberapa tablet mini, obat yang tidak kompatibel pun dapat diberikan. Hal ini  akan meningkatkan efektivitas terapi secara keseluruhan, dan juga bebrapa penyakit dapat diobati bersamaan secara efektif. Contoh  produk tablet mini adalah Lamisil oral granules yang mengandung terbinafine, dengan diameter 2 mm (gambar 2).

Gambar 2. Tablet mini Lamisil oral granules (http://homepillsshop.com/order-lamisil-online-en.html?cur=USD&a=78881)

Karena keseragaman ukuran, bentuk, permukaan yang halus, porositas yang rendah, dan kekuatan mekanik tinggi, tablet mini dapat  mempertahankan keseragamannya. Komposisi yang berbeda menggunakan polimer hidrofilik dan/atau hidrofobik dan jumlah tablet  mini dapat digunakan untuk memperoleh laju pelepasan obat yang berbeda.14,15 Tablet mini dapat digunakan untuk menghasilkan  sistem penghantaran bifasik, dengan menggabungkan bentuk pelepasan cepat dengan bentuk pelepasan obat yang lambat. Sistem  penghantaran bifasik melepaskan obat pada dua tingkat kecepatan yang berbeda dan/atau dalam dua periode waktu yang berbeda,  yaitu cepat/lambat atau lambat/cepat. Sistem cepat/lambat memberikan ledakan awal pelepasan obat diikuti oleh laju pelepasan  konstan selama periode waktu yang ditentukan. Sebaliknya, untuk sistem pelepasan lambat/cepat digunakan terutama ketika bantuan  maksimum harus dicapai dengan cepat, diikuti oleh tingkat pelepasan berkelanjutan untuk mengurangi frekuensi dosis. Obat yang sesuai  untuk pemberian obat bifasik termasuk analgesik, obat antiinflamasi, antihipertensi, antihistamin dan anti alergi.

g. Sistem Tablet Mini Bersalut  

Di antara semua formulasi, tablet mini bersalut termasuk yang banyak digunakan karena meningkatkan penerimaan dan menghasilkan  pengaturan dosis yang lebih mudah dikelola untuk pasien. Sistem unit multifungsi yang berisi berbagai tablet mini dalam kapsul gelatin  keras, dapat dikembangkan dengan menggabungkan rapid-release mini-tablets (RMTs), sustained-release mini-tablets (SMTs), pulsatile  mini-tablets (PMTs), dan delayed-onset sustained-release mini-tablets (DSMTs), masing-masing dengan berbagai tingkat pelepasan.  Kombinasi tablet mini memungkinkan pengembangan tablet lepas cepat. Beberapa tablet mini dapat ditempatkan ke dalam setiap  kapsul, yang kemudian hancur dan melepaskan bahan aktif. Karena beberapa tablet mini yang berbeda dapat ditempatkan ke dalam  sebuah kapsul, maka kombinasi obat dengan profil pelepasan obat yang diinginkan dapat diperoleh.

Penyalutan tablet, yang merupakan langkah tambahan dalam proses pembuatan, akan meningkatkan biaya keseluruhan produk. Oleh  karena itu, keputusan untuk menyalut tablet biasanya didasarkan pada satu atau lebih persyaratan, seperti untuk menutupi rasa, bau atau  terkadang warna obat, untuk memberikan perlindungan fisik dan kimiawi pada obat, untuk mengontrol laju pelepasan obat maupun untuk  memberikan pelepasan obat secara berurutan dari formulasi. Tujuan lain dari penyalutan adalah untuk melindungi obat dari lingkungan  lambung dengan menerapkan salut enterik tahan asam. Jenis proses penyalutan yang dipilih umumnya tergantung pada jenis bahan  penyalut yang harus diterapkan, sedangkan daya tahan inti tablet tergantung baik pada bahan penyalut dan proses aplikasi.

Secara umum, empat jenis utama prosedur penyalutan yang digunakan dalam industri farmasi yaitu salut gula, salut film, salut kompresi,  dan salut enterik. Proses formulasi sistem tablet-dalam-kapsul dapat dibagi menjadi tiga langkah penting yaitu produksi tablet mini,  penyalutan tablet mini ini dengan polimer penyalut, dan mengisi tablet mini yang disalut ke dalam kapsul gelatin atau HPMC keras.  Sistem tablet mini enkapsulasi biasanya terdiri dari tablet mini pelepasan segera (IRMT, immediate-release mini-tablet) dan tablet mini  lepas lambat (SRMT, sustained release mini-tablet) dalam kapsul yang terbuat dari HPMC, suatu polimer yang larut dalam air. Kapsul HPMC yang berisi tablet mini kemudian hancur dan melepaskan bahan aktif ke dalam sistem. Sistem tablet mini enkapsulasi dapat  dirancang untuk menghasilkan berbagai profil obat lepas berkelanjutan dengan menggabungkan berbagai jenis, jumlah dan kombinasi  tablet mini, sehingga meningkatkan kepatuhan pasien.

h. Film Tipis 

Teknologi bentuk sediaan film menjadi lebih menonjol dalam formulasi obat pediatri karena menyediakan cara yang akurat, nyaman,  dan efektif untuk memberikan obat kepada bayi dan anak kecil. Lapisan tipis mudah diberikan, beraksi cepat, dan tidak mengharuskan  pasien untuk secara aktif menelan atau mengunyah sediaan seperti yang diperlukan dengan sediaan cair atau tablet kunyah. Film tipis  adalah teknologi penghantaran obat yang sangat fleksibel.7  Kecenderungan alami bayi untuk menghisap susu dengan dot memunculkan  ide membuat film tipis yang bisa dimasukkan bagian dalam dot atau lapisan tipis untuk pemberian obat-obatan dan vitamin yang  ditempelkan pada bagian ujung dot susu. Contoh produknya adalah MonoSol Rx yang telah dipatenkan untuk menghantarkan film tipis  kepada bayi dan anak kecil. Sistem ini berkaitan dengan penghantaran obat-obatan atau vitamin yang terkandung dalam film tipis yang  dilekatkan atau diletakkan di dalam dot. Dengan menempelkan film tipis yang cepat larut ke dalam ujung dot susu memastikan bahwa  bahan aktif segera dilepaskan ke dalam rongga mulut setelah kontak dengan air liur bayi. Penghantaran dosis lengkap dikonfirmasi  ketika film tipis, larut dan menghilang dari permukaan dalam atau ujung dot. Produk ini dapat dikembangkan sebagai aplikasi sekali pakai  atau sebagai sistem yang dapat digunakan kembali.7

Pemberian obat film tipis juga menawarkan potensi pengurangan kesalahan dosis karena bentuk sediaan biasanya diberikan dalam  kantong individu. Lapisan tipis yang larut dengan cepat dan massa dengan dosis rendah juga memungkinkan waktu tinggal yang lebih  singkat di rongga mulut, yang menghilangkan kemungkinan anak memuntahkan obat. Film tipis kemungkinan akan memainkan peran  yang lebih besar dalam pemberian obat pediatri di masa depan. Kemungkinan aplikasi akan mencakup obat resep, vaksin oral, suplemen  gizi, dan obat bebas.7

i. Tablet Kunyah  

Formulasi tablet yang dapat dikunyah (tablet kunyah, soft-chew, dan permen karet) dirancang untuk diproses secara mekanis dalam mulut  untuk membantu disintegrasi zat aktifnya. Produk ini menawarkan keunggulan mudah dikonsumsi dan tidak memerlukan air. Selain itu,  bentuk sediaan tablet kunyah mungkin lebih disukai pasien daripada formulasi lain karena sifat estetikanya. Namun produk tablet kunyah  tidak fleksibel dari sisi dosis. Disintegrasi dan menelan bentuk sediaan tablet kunyah dibantu oleh pasien dengan cara mengunyah,  oleh karena itu, rasa obat menjadi hal penting dan dengan demikian keputusan yang matang harus dibuat pada pemilihan eksipien.  Pengisi dan pemanis berbahan dasar gula seperti mannitol, sukrosa dan sorbitol sering digunakan untuk meningkatkan palatabilitas.  Kekurangan dari produk kunyah adalah ketidakmampuannya untuk menutupi dan mengontrol rasa. Selain itu, proses pelepasan obat  dan efek terapeutik tergantung pada kemampuan mengunyah pasien, yang dapat mengakibatkan variabilitas. Data menunjukkan bahwa  tablet kunyah relatif aman dan ditoleransi dengan baik pada anak-anak sejak usia 2 tahun.16 Sementara itu data tentang keamanan  bentuk sediaan permen karet pada anak-anak belum banyak dan pedoman saat ini hanya merekomendasikan penggunaannya untuk  anak berusia 6 tahun atau lebih.

Gambar 3. Contoh tablet kunyah untuk anak-anak (https://www.vitalabo.co.uk/bjoekovit/vitamin-b12-childrens-chewable-tablets)

Tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah dan ditelan. Sediaan ini harus memiliki sifat organoleptik yang baik termasuk rasa yang  baik, yang dipengaruhi oleh kelarutan, ukuran partikel dan bentuk bahan aktif, dan tidak boleh meninggalkan rasa pahit atau tidak  enak setelahnya. Untuk itu obat harus diformulasikan dengan kandungan pemanis yang tinggi dari bahan yang larut dalam air, seperti  mannitol, yang memberikan rasa manis, rasa dingin, dan selulosa mikrokristalin, yang membantu dalam mendapatkan rasa yang baik dan mengurangi kerenyahan. Zat pemanis lain seperti sorbitol dan xylitol cocok untuk kompresi langsung. Masalah potensial dengan  tablet kunyah adalah bahwa produk ini dapat ditelan oleh pasien sebelum dikunyah dengan benar atau tanpa dikunyah sama sekali, oleh  karena itu, sangat disarankan agar tablet kunyah diberi label sebagai “tablet yang dapat dikunyah atau ditelan utuh”, atau “tablet yang  dapat dikunyah, ditelan atau dihancurkan dan dicampur dengan makanan atau cairan”. 

j. Tablet Kunyah yang Mengandung Cokelat (Chocolate Delivery System/CDS) 

Mengingat rasa pahit dari zat aktif ibuprofen dan kesulitan anak-anak dalam menelan obat-obatan, terasa sulit untuk membuat formulasi  untuk menutupi rasanya yang tidak enak. Synaridou dkk11 mengembangkan formulasi ibuprofen baru, dengan atau tanpa vitamin A  dan E, yang terdiri dari inti madu dan dilapisi dengan lapisan cokelat. Metode preparatif dan analitik divalidasi sesuai dengan pedoman  International Conference on Harmonization (ICH). Penelitian ini dapat dianggap sebagai langkah pertama dalam membuat formula  modern dan mudah dikonsumsi dengan cara yang sangat berbeda, membantu para ilmuwan untuk menemukan solusi untuk tantangan  di masa depan. Studi tambahan tentang bioekuivalensi dan stabilitas harus dilakukan untuk menetapkan kelayakan sediaan yang baru  ini.17

Profesor Britta Regli-von Ungern-Sternberg dari University of Western Australia, telah menguji tablet cokelat midazolam yang dirancang  khusus. Midazolam adalah benzodiazepine kerja pendek dengan efek sedatif dan anxiolytic yang sering diberikan kepada anak-anak  sebelum mereka menjalani prosedur anestesi, namun sering ditoleransi dengan buruk karena rasanya yang sangat pahit. Penelitian  tersebut bertujuan untuk membuat tablet midazolam berbasis cokelat yang dapat digunakan di bangsal rumah sakit. 

Gambar 4. Contoh tablet cokelat (https://twitter.com/DrSamSalman/status/1049938973567537152)

Penelitian ini menunjukkan bahwa formulasi baru midazolam untuk pediatri dalam bentuk tablet berbasis cokelat telah meningkatkan  toleransi, dengan tetap mempertahankan kemanjuran yang serupa. Model farmakokinetik populasi menggunakan pengambilan sampel  yang jarang dilakukan untuk perawatan biasa pada populasi anak-anak. Model ini digunakan untuk memperkirakan bioavailabilitas  relatif antara formulasi serta untuk menyelidiki perbedaan dalam profil penyerapan dari dua formulasi. Peneliti menemukan peningkatan  yang signifikan dalam hal tolerabilitas midazolam ketika diformulasikan ke dalam bentuk tablet cokelat. Skor rasa menggunakan skala  kesukaan (hedonis) menghasilkan nilai tertinggi secara signifikan tidak hanya ketika dinilai oleh anak-anak, namun juga oleh orang tua  mereka dan staf perawat yang merawat.17 Tablet cokelat midazolam tidak mempersyaratkan penyimpanan di lemari es dan telah terbukti  stabil selama minimal 18 bulan ketika dibungkus dengan aluminium foil dan disimpan pada suhu kamar.

II. KESIMPULAN 

Di masa yang akan datang dibutuhkan berbagai pilihan sediaan farmasi yang diproduksi khusus untuk anak-anak. Sediaan tersebut diharapkan selain mampu menutupi rasa yang pahit juga memiliki stabilitas yang tinggi, di mana sediaan padat lah yang mampu  menjawab tantangan tersebut. Tablet mini, film tipis, tablet kunyah, serta tablet kunyah yang mengandung cokelat merupakan alternatif  pilihan yang sesuai. Tablet mini terbukti mampu diterima oleh anak-anak bahkan bayi.

DAFTAR PUSTAKA

1. Ernest TB, Elder DP, Martini LG, Roberts M, Ford JL. 2007. “Developing paediatric medicines: identifying the needs and  recognizing the challenges” in Journal of Pharmacy and Pharmacology (59:1043–55).
2. Stoltenberg I, Winzenburg G, Bretkreutz J. 2010. “Solid Oral Dosage Forms for Children-Formulations, Excipients, and  Acceptance Issues” in Journal of Applied Therapeutic Research Vol 7 No. 4 (141-46).
3. Sohi K, Sultana Y, Khar RK, 2004. “Taste Masking Technologies in Oral Pharmaceuticals: Recent Development and  Approaches, Drug Development and Industrial Pharmacy” Vol.30 No. 5 (429-48).
4. Elder D P. 2005. “Pharmaceutical applications of ion exchange resins” in J. Chem. Educ. (82:575).
5. Thabet Y, Klingmann V, Breitkreutz J. 2018. “Drug Formulations:Standards and Novel Strategies for Drug Administration  in Pediatrics” in The Journal of Clinical Pharmacology Vol. 58 No. S10 (S26–35).
6. World Health Organization (WHO). 2008. “Expert Committee on Selection and Use of Essential Medicines, Report of the  Informal Expert Meeting on Dosage Forms of Medicines for Children” Geneva, Switzerland. 
7. Rushil S, Priti M. 2014. “Paediatric Formulation Development: Challenges and Opportunities” in Int. J. Pharm. Sci. Rev.  Res. [24(2):137-43]. 
8. Klingmann V, Spomer N, Lerch C. 2013. “Favorable acceptance of mini-tablets compared with syrup: a randomized  controlled trial in infants and preschool children” in J. Pediatr. (163:1728–32).
9. Breitkreutz J and Boos J. 2007. “Paediatric and geriatric drug delivery” in Expert Opin Drug Deliv (4:37–45).
10. Riet-Nales DAV, Kozarewicz P, Aylward B, de Vries R, Egberts TCG, Rademaker CMA, Schobben AFAM. 2016. “Pediatric  Drug Development and Formulation Design-a Europe Perspective” in AAPS PharmSciTech.
11. Synaridou MS, Morichovitou AK, Markopoulou CK. 2019. “Innovative Pediatric Formulations: Ibuprofen in ChocolateCoated Honey Core” in Journal of Pharmaceutical Innovation.
12. Bhilegaonkar SP, Kunde S, Naik MV. 2018. “Capsule in capsule dosage form with mini tablets for the treatment of  Helicobacter pylori” in International Journal of Pharmacy Vol. 9 No. 4 (29-34).
13. Kluk A, Sznitowska M, Brandt A, Sznitowska K, Plata-Nazar K, Mysliwiec M, Kaminska B, Kotlowska K. 2015. “Can  prsschool-aged children swallow several minitablet at a time? Results from a clinical pilot study” in International  Journal of Pharmaceutics (1-6).
14. Shaikh A, Yadav V, Jadhav P.2019. “An update review on pharmaceutical mini tablets: Formulation and it’s evaluation”  in International Journal of Advances in Scientific Research Vol. 05 No. 03 (1-7).
15. Keerthi ML, Kiran RS, Rao VUM, Sannapu A, Dutt AG, Krishna KS. 2014. “Pharmaceutical Mini-Tablets, its Advantages,  Formulation Possibilities and General Evaluation Aspects: A Review” in Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res. 28(1) September –  October 2014 No. 40 (214-21). 
16. Michele TM, Knorr B, Vadas EB. 2002. “Safety of chewable tablets for children” in J Asthma [39(5):391-403].
17. Salman S, Tang EKY, Cheung LC, Nguyen MN, Sommerfield D, Slevin, Lim LY, vonUngernSternberg BS. 2018. “A novel,  palatable paediatric oral formulation of midazolam: pharmacokinetics, tolerability, efficacyand safety” in Anaesthesia.